Au trecut 20 de ani de cand Rambo a ajutat pe rebeli sa se apare impotriva invaziei rusilor in Afghanistan si in aceste zile fostul soldat duce o viata linistita in nordul Tailandei. Insa in ciuda faptului ca Rambo a luat o pauza, razboiul civil a intrat in al 60-lea an si in fiecare zi din ce in ce mai multi rebeli, mercenari, medici si voluntari trec prin satul in care locuieste veteranul, majoritatea gasindu-si sfarsitul in mijlocul luptei.

Intr-o zi, Sarah si Michael Benett sosesc in sat si il roaga pe Rambo sa ii ajute sa navigheze pe raul Salween pentru a putea duce medicamente si hrana tribului Karen. Nu pot merge pe drumul obisnuit deoarece armata birmaneza a amplasat mine pe tot traseul, facand astfel imposibila traversarea regiunii.

La 2 saptamani dupa ce veteranul ii lasa in regiunea locuita de trib, preotul Astor Marsh ii anunta ca acestia nu s-au mai intors din misiune. Totodata Astor detine informatia ca acestia au fost rapiti de armata  si pentru a-i salva acesta s-a imprumutat de unde a putut si a angajat o trupa de mercenari. Chiar daca Rambo a renuntat de mult timp la violenta, gandul ca oameni nevinovati sunt folositi ca pioni in acest razboi murdar nu-i da pace si astfel se aventureaza pe teritoriu inamic alaturi de grupul platit de preot.